科学家破解了罕见,遗传性贫血的代码

医生破解贫血守则

正常的红细胞(左)与典型的遗传性球形胞织曲线症(中间)和隐性遗传性球致症(右)的人中的红细胞。(照片学分:Patrick Gallagher)

红细胞携带氧气遍布人体生存的基本功能。贫血会导致当某人有红细胞比正常少。世界上最常见的血液疾病,贫血有许多不同的品种 - 轻度到重度,后天或遗传。

耶鲁儿科医生和遗传学家帕特里克Gallagher的,M.D.,研究遗传性球形(HS)中,用溶血性贫血,相关比他们产生由于异常时的膜的红血细胞被破坏更快一种遗传性疾病。在基因新突变编码阿尔法血影,正常红细胞的细胞膜蛋白质必不可少的,是负责隐性遗传性球形红细胞增多症(RHS),该疾病的最严重形式的许多情况下,报告加拉格尔的团队发表在临床调查杂志上的论文(JCI)。

“与许多其他细胞相比,红细胞与许多其他细胞相比是不寻常的,因为它们在整个循环系统中旅行,”JCI纸上的Gallagher说,Gallagher说。“当红细胞在动脉中快速移动时,它们的膜必须保护它们免受剪切应力。当它们通过微小的毛细血管挤压时,细胞显着变形,因此它们的膜必须非常灵活。“

他解释说,Alpha-spectrin为红细胞膜提供了力量和灵活性,帮助细胞在全身循环的同时保持形状和完整性。细胞膜中没有足够α -spectrin的细胞会遭受膜损伤,失去强度和灵活性。

然后,这些损坏,α-血影蛋白缺陷型红血细胞被截留脾和破坏。过度去除受损的红细胞引线贫血,在某些情况下是致命的。

“在这项研究中,我们研究了许多rHS患者,”Gallagher说。“我们已经知道rHS与alpha-spectrin的隐性遗传异常有关。”

他的团队通过寻找患者α-Spectrin基因的外显子中的突变开始。外显子是基因中的序列,其提供用于制备蛋白质的精确方向,而内含子是序列DNA外显子之间。内含子创作的mRNA剪接期间进行,所以他们没有成熟的蛋白质的组成部分,这就是为什么遗传学家,试图找出其中的蛋白质制造就会出差错时寻找外显子突变的开始。

“虽然许多RHS患者我们研究了外显子突变,其中一些 - 假设隐性遗传 - 我们只发现一个突变,而不是两个,”加拉格尔说。“我们甚至有一对夫妇的患者在他们的阿尔法血影基因外显子无突变,即使他们有RHS与α-血影缺乏红细胞。”

他解释说,只有当一个人的基因的两个副本都有突变时,隐性遗传才会表现出来,因此,如果一些rHS患者有一个或没有外显子突变,单是外显子突变并不能解释这些rHS病例。

但球队一直在寻找错误的地方,加拉格尔说:它们鉴定的突变被隐藏在α-光谱基因的内含子中。

“所以,我们做了全基因组测序,”他继续说,”发现一个alpha血影基因内含子,其已在文献中描述只有一次罕见的变种。但是,这是从来没有明确,如果这个难得的变种 - 在之前几个患者字面描述 - 只是一个偶然的发现,或者如果它有任何东西做与疾病“。

结果,在这项研究中,所有有一个或更少外显子突变的患者都有这种罕见的内含子突变。

通过迷你基因剪接测定 - 在作用中观察到缺陷基因的加工 - 该团队表明内含子突变导致拼接误差,称Gallagher表示。发现内含子突变加强了剪接的交替的“分支点”,导致MRNA异常,或对α光谱组件的不正确指令。然后,使用基因编辑使细胞系具有内含性突变,研究人员证明了该异常MRNA受细胞的质量控制机制的快速降解,该过程称为废话介导的衰减。因此,这种异常mRNA在它均可以为任何α-光谱蛋白质中消失。这种α-光谱缺失的缺失导致α-光谱缺陷的红细胞比例增加,然后在患者中作为严重溶血性贫血呈现。

“HS可在子宫内有症状的,”加拉格尔说,”如果不及时治疗,可能会导致胎儿死亡或死亡在新生儿期。一些提到我们病人有兄弟姐妹谁在与需要在子宫内和产后输血下一胎疾病的子宫内死亡“。

大多数含有典型HS的人被脾切除术治疗,除去脾脏。“即使血细胞膜仍然在其余剩余的寿命仍然异常,脾脏也不是为了捕获那些异常细胞,这仍然可以随着它们携带氧气,”他说。

然而,鉴于条件的罕见 - 2500-5,000人的稀有性 - 占主导地遗传的HS - 疾病的隐性形式甚至不那么常见,并且可能难以诊断。因此,RHS的患者可能不会及时获得适当的治疗,并指出这是找到这种内含子突变如此令人兴奋的原因之一。

一为这一发现眼前的临床意义的是,它会更新用于屏幕的DNA突变HS市售的诊断性基因的面板,这意味着更多的情况下,会作出正确的诊断,他说。这些改进基因面板可以帮助供应商在选择最有效的治疗方案,如脾切除患者的RHS,谁可以替代需要造血干细胞移植有时会失败,加拉格尔指出。最后,更好的基因面板将允许更准确的遗传咨询的准父母与HS的家族史。

耶鲁是良性血液学的领导者(对非癌症血型疾病的研究),加拉格尔的研究吸引了与夏威夷远远地区的参与者,也可以像Guilford一样接近CT。这项新工作建立了耶鲁研究人员近50年的调查历史,进入HS等血液疾病的遗传基础。该地区的一些耶鲁领导人包括DRS。Vince和Sally Marchesi,Sherman Weissman博士博尔纳德博士博士忘记了,霍华德·贝斯博士,霍华德皮尔森博士,乔恩博士。

这项研究由美国国立卫生研究院的部分得到了支持。

阿诺德·j·阿尔德曼(Arnold J. Alderman)家族为协助这项研究捐赠了额外的设备。

其他作者包括Yelena Maksimova,Kimberly Lezon-Geyda,Susan J. Baserga和Yale的Vincent P. Schulz,以及彼得E. Newburger,Desiree Meideros,Robin D. Hanson,Jennifer Rothman,Sara以色列,Donna A. Wall,罗伯特F. Sidonio Jr.,Colin Sieff,L. Kate Gowans,Nupur Mittal,Roland Rivera-Santiago和David W. Speicher。

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