在不影响脂质水平的情况下减少炎症减少心血管疾病

新的研究表明,炎症减少了心脏病发作和中风的风险

Paul M. Ridker及其在Brigham和女性医院的研究团队发现,减少炎症是减少未来心血管事件的风险的关键。

新的研究表明,一种既能降低炎症又不会影响胆固醇的消炎药仍然可以降低心血管疾病的风险。

哈佛大学附属布里格姆妇女医院(BWH)的研究小组发现,服用抗炎药物降低炎症但对胆固醇没有影响的患者,心脏病复发、中风和心血管疾病死亡的风险显著降低。

该报告基于一项历时25年的心血管研究的临床试验结果,由BWH心血管疾病预防中心主任Paul M. Ridker及其同事于今天在欧洲心脏病学会(ESC)会议上发表。(这篇论文同时发表在《新英格兰医学杂志》上。)

这项名为Canakinumab抗炎血栓结局研究(CANTOS)的试验测试了在有过心脏病发作史的人群中减少炎症是否可以降低未来发生其他心血管事件的风险。

Ridker说:“这些发现代表了20多年研究的终结,这些研究源于一个重要观察:一半的心脏病发作发生在胆固醇水平不高的人身上。”“这是我们第一次能够明确地表明,降低不依赖于胆固醇的炎症可以降低心血管风险。”这具有深远的影响。它告诉我们,通过利用一种全新的治疗方法——针对炎症——我们可能能够显著改善某些非常高风险人群的结果。”

CANTOS是由瑞德克和他的同事们设计的,由诺华制药公司(Novartis Pharmaceuticals)赞助。诺华制药生产针对炎症的药物canakinumab。研究小组招募了1万多名患者,他们都曾有过心脏病发作,且高敏c反应蛋白(hsCRP)水平持续升高,这是一种炎症标志物。所有参与试验的患者都接受了积极的标准治疗,包括高剂量降胆固醇的他汀类药物。此外,参与者被随机接受50mg、150mg或300mg canakinumab(或对照组的安慰剂),每3个月皮下注射一次。随访患者长达四年。

“在我的一生中,我经历了预防心脏病学的三个大时代。首先,我们认识到饮食、锻炼和戒烟的重要性。在第二种情况下,我们看到了他汀类降脂药物的巨大价值。现在,我们正在打开第三个时代的大门。”“这太令人兴奋了。

该团队报告了心血管事件的风险减少了15% - 包括致命或非致命心脏病发作和中风 - 用于接受150-或300mg椰子剂量的Canakinumab患者。它们还在复合终点减少了17%,包括为不稳定的心绞痛住院,需要紧急心血管程序。需要昂贵的干预措施,例如旁路手术和血管成形术,在试验中减少30%以上。重要的是,这些减少在于单独服用他汀类药物后看到的风险降低。低50mg剂量没有观察到效果。

在一般人群中,大约25%的心脏病幸存者会在五年内再次发生心血管事件,尽管他们服用了他汀类药物或其他药物。

本研究中使用的药物canakinumab是一种中和白细胞介素-1β的人单克隆抗体。白细胞介素-1是一种促炎细胞因子,如果过度表达,会导致全身炎症增加以及hsCRP水平升高。总的来说,这种药物在CANTOS人群中被发现是安全的,但研究人员确实注意到,在每1000名接受治疗的患者中,有1人感染了致命病毒。另一方面,canakinumab将癌症死亡率降低了一半,任何原因导致的死亡都没有显著降低。

Ridker告诉ESC说,CANTOS参与者在使用canakinumab降低hsCRP超过平均水平时,获得了最大的临床益处,减少了近30%的复发性心脏病发作、中风或心血管疾病死亡的风险。这些数据表明,将canakinumab用于最需要治疗的患者是有可能的,同时也可以降低其他患者的毒性。

“坎多斯代表了一个漫长的旅程中的里程碑,暗示了白细胞蛋白疾病中的白细胞介素-1,”布里格姆和女子医院彼得利比说。“结果不仅建立了先天免疫在人类动脉粥样硬化中的作用,使得具有可行的几十年的研究,但他们也迎来了一个新的治疗时代。”

Ridker同时也是心血管减少炎症试验(CIRT)的首席研究员,这是一项由美国国家心肺血液研究所(NHLBI)发起的临床试验,旨在测试低剂量甲氨喋呤对心血管疾病的有效性。与canakinumab相比,低剂量甲氨蝶呤是一种通常用于治疗类风湿性关节炎的通用、廉价药物。CIRT的结果预计将在两到三年内公布。

“这些临床试验结果在几十年的基础和翻译科学中建立了机械洞察力,进入了心脏病发作和中风等临床事件中发病的关键作用,”NHLBI主任Gary H. Gibbons表示。“虽然该试验提供了令人焦虑的证据,旨在煽动炎症在预防复发性心血管事件方面具有疗效,我们期待从其他试验中的结果,例如NHLBI资助的心血管炎症减少审判,以进一步优化预防心血管疾病的最佳治疗策略。“

未来,该研究小组希望研究斑块突然破裂的患者,并寻找针对炎症通路的额外生物制剂。“心脏病专家今天需要了解炎症,就像我们30年前了解胆固醇一样,”瑞德克说。“CANTOS展示了未来个性化医疗将如何实现,因为我们现在需要区分那些有‘残留胆固醇风险’的心脏病患者和那些有‘残留炎症风险’的患者。’这两类人需要不同的干预措施。”

Ridker和他的同事先前的研究帮助建立了hsCRP既是炎症的标记物也是心脏病发作风险的预测因子的案例。后首次观测Brigham-led医师健康研究和女性健康研究中,Ridker和他的同事继续发掘的证据hsCRP水平更高和更大的风险之间的联系通过一系列Brigham-led壁血栓的临床试验,包括胆固醇和经常性事件(保健),王子,柳叶刀,证明- TIMI 22,和木星。来自这些先前试验的令人信服的证据导致了雷诺兹风险评分的发展,除了传统的风险因素如年龄、性别、胆固醇、血压和吸烟,还包括hsCRP水平。选择性hsCRP检测目前是大多数一级预防心血管风险检测的国际预防指南的一部分。目前的数据可能会将这一概念扩展到过去有过心脏病发作或中风的患者。

Cantos由Chartigators在BWH的心血管疾病预防中心的研究人员与诺华合作提出和设计。除了Ridker和Libby,其他促使这项工作的Brigham和女性医院研究人员都是Jean Macfadyen,Brendan M. Everett,以及Robert J. Glynn。Ridker和Glynn收到了从诺瓦里斯进行临床研究的财务支持,以进行坎托斯。Ridker曾担任Novartis的顾问,并被BWH持有的专利书,涉及使用煽动性生物标志物和已被许可的催牙生物标志物持有的煽动性生物标志物。

出版物:Paul M Ridker等。“抗炎疗法用加甘油粥样硬化疾病,”2017年NEJM;DOI:10.1056 / NEJMOA1707914

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