新的mRNA疗法显示了阻止流感和COVID-19病毒的希望

这种疗法使用一种CRISPR来靶向病毒核糖核酸似乎能阻止两种病毒在肺部的复制。

佐治亚理工学院(Georgia Institute of Technology)和埃默里大学(Emory University)的研究人员开发的一种新疗法，通过一个相对较小的基因变化，似乎可以阻止流感病毒和导致Covid-19的病毒的复制。最妙的是，这种治疗方法可以通过喷雾器进入肺部，患者在家就可以轻松地进行自我治疗。

这种疗法基于一种CRISPR，它通常允许研究人员瞄准和编辑遗传密码的特定部分，以瞄准RNA分子。在这种情况下，研究小组使用信使RNA技术对一种名为Cas13a的蛋白质进行编码，这种蛋白质破坏了病毒用来在肺部细胞中复制的部分RNA遗传密码。它是由华莱士·h·库尔特生物医学工程系菲利普·桑坦吉洛实验室的研究人员开发的。

“在我们的药物中，从一种病毒到另一种病毒唯一需要改变的是引导链——我们只需要改变一个RNA序列。就是这样，”Santangelo说。“我们从流感到SARS-CoV-2它是引发Covid-19的病毒。它们是非常不同的病毒。我们能够非常、非常迅速地做到这一点，只需要改变一个指南。”

引导链是一张地图，它告诉Cas13a蛋白在哪里附着到病毒的RNA上并开始破坏它。桑坦吉洛的团队与佐治亚大学、佐治亚州立大学和肯尼索州立大学的合作者合作，在老鼠和仓鼠身上测试了这种方法对抗流感和SARS-CoV-2。在这两种情况下，患病的动物都康复了。

他们的研究结果发表在该杂志上自然生物技术．这是首个研究表明，mRNA可以用来表达Cas13a蛋白，并让它直接在肺组织中工作，而不是在培养皿中的细胞中。这也是第一次证明Cas13a蛋白在阻止SARS-CoV-2复制方面有效。

更重要的是，该团队的方法有可能对抗上个世纪传播的99%的流感毒株。它似乎还能有效对抗已经开始传播的新型高传染性冠状病毒变种。

这种广泛有效性的关键是研究人员的目标基因序列。

“在流感中，我们攻击的是聚合酶基因。这些酶允许病毒制造更多的RNA并进行复制，”该研究的通讯作者Santangelo说。

在美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)一位合作者的帮助下，他们研究了过去100年来流行的流感毒株的基因序列，发现了几乎所有毒株的RNA区域都没有变化。

“我们研究这些，因为它们保存得更好，”Santangelo说。“我们让生物学决定我们的俄罗斯比利时赔率目标是什么。”

同样，在SARS-CoV-2中，研究人员迄今为止针对的序列在新的变异中仍然保持不变。

Santangelo实验室的研究科学家、该论文的第二作者Daryll Vanover说，这种方法意味着，随着新病毒的出现，治疗方法是灵活的，适应性强的。

“当大流行出现时，社会和疾病预防控制中心首先要了解的是基因序列。这是美国疾病控制与预防中心和监测团队将使用的首批工具之一，以确定这是哪种病毒，并开始跟踪它，”Vanover说。“一旦疾控中心公布了这些序列，这就是我们所需要的。我们可以立即在我们感兴趣的地区进行筛选，锁定目标并摧毁病毒。”

Vanover说，这可能会在几周内产生临床试验的主要候选基因——这大约是他们扫描序列、设计引导链和准备在这项研究中进行测试所需的时间。

“它真的是即插即用的，”Santangelo说。“如果你谈论的是小调整和大调整，那么时间是一大优势。在大流行中，如果我们在大流行爆发后的一两个月内有了疫苗，想想现在会是什么样子。如果我们在发病一个月后进行治疗，现在会是什么样子?这可能会带来巨大的变化，对经济和人民的影响。”

该项目由美国国防高级研究计划局(Defense Advanced Research Projects Agency)的保护性等位基因和反应元件(PReemptive Expression of Protective alles and Response Elements, PREPARE)计划资助。目标是创造安全、有效、短暂和可逆的基因调节剂，作为医疗对策，可以迅速适应和交付。桑坦吉洛说，这就是为什么这个团队决定尝试用喷雾器来进行治疗。

他说:“如果你真的想想出一种治疗方法，人们可以在自己家里给自己注射，我们使用的喷雾器与你可以在药房买到的喷雾器没有太大区别。”

该团队之前的工作也加快了他们的方法，将mRNA传递到像肺部的粘膜表面。他们知道用这种方法很有可能解决呼吸道感染问题。他们决定使用信使rna来编码Cas13a蛋白，因为这是一种本质上安全的技术。

“信使rna是短暂的。它不会进入细胞核，不会影响DNASantangelo说，“对于这些CRISPR蛋白，你真的不希望它们长时间表达。”

他和Vanover说，还需要做更多的工作，特别是对使治疗有效的具体机制有更多的了解。它在动物模型中没有产生副作用，但他们希望在考虑接近人类患者的治疗时，对安全性进行更深入的研究。

“这个项目确实给了我们机会，在技术和新策略方面，在实验室里挑战我们的极限，”该团队的项目经理、论文的合著者基娅拉·祖拉(Chiara Zurla)说。“特别是在大流行期间，我们感到有义务尽我们所能。第一篇论文是一个很好的例子，但许多人会紧随其后;我们做了很多工作，也取得了很多有希望的结果。”

参考:作者:Emmeline L. Blanchard, Daryll Vanover, Swapnil Subhash Bawage, Pooja Munnilal Tiwari, Laura Rotolo, Jared Beyersdorf, Hannah E. Peck, Nicholas C. Bruno, Robert Hincapie, Frank Michel, Jackelyn Murray, Heena Sadhwani, Bob Vanderheyden, M. G. FinnMargo A. Brinton, Eric R. Lafontaine, Robert J. Hogan, Chiara Zurla和Philip J. Santangelo, 2021年2月3日，自然生物技术．
DOI: 10.1038 / s41587 - 021 - 00822 - w

本研究由美国国防高级研究计划局资助。HR00111920008。在本材料中表达的任何意见、发现、结论或建议都是作者的观点，并不一定反映任何资助机构的观点。