实验化合物改善唐氏综合症小鼠的学习和记忆

这种化合物可以逆转唐氏综合症,比如老鼠的学习障碍

从唐氏综合征物的小鼠用新的化合物(左),未经处理的小鼠(中间)和正常小鼠(右)处理。来自I. DAS,J.-M.公园,et al。刺猬激动剂治疗纠正了唐氏综合征小鼠模型中的结构和认知缺陷。SCI。翻译。Med。5,2013年(2013)。以AAAS许可转载

在一项新发表的研究中,科学家们详细介绍了一种实验性化合物的开发情况,这种化合物可以逆转小鼠身上类似唐氏综合症的学习缺陷。

约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员发现,在给出生当天患有唐氏综合症(Down syndrome)症状的老鼠喂食后,一种化合物能显著增强老鼠的学习和记忆能力。正如他们在9月4日问题上报告的科学翻译医学,单剂量处理似乎使得啮齿动物的大脑的小脑能够生长到正常尺寸。

科学家谨慎使用该化合物,一种被称为声音刺猬途径激动剂的小分子,并未被证明可以安全地尝试患有唐氏综合症的人,但表示他们的实验持有希望像患有这样的毒品。

“大多数唐氏综合症患者的小脑只有正常大小的60%,”Roger Reeves博士说,他是约翰霍普金斯大学医学院mckusick - nathan基因医学研究所的教授。“我们用一种我们认为可能会使小脑正常生长的化合物治疗唐氏综合症样小鼠,结果效果很好。我们没有想到的是,它会对学习和记忆产生影响,而这些通常是由海马体而不是小脑控制的。”

里夫斯的整个职业生涯都致力于研究唐氏综合症,这种情况发生在人们拥有三个而不是通常的两个21号染色体副本时。由于这种“三体体”,唐氏综合症患者的染色体上有超过300个基因的额外拷贝,这会导致智力残疾、独特的面部特征,有时还会导致心脏问题和其他健康问题。里维斯说,由于这种疾病涉及到如此多的基因,开发治疗方法是一个艰巨的挑战。

对于目前的实验,Reeves和他的同事使用的小鼠遗传设计为具有在人染色体21中发现的大约一半基因的额外拷贝。

小鼠的特征与患有唐氏综合症的人类相似,包括相对较小的小脑和难以学习和记住如何浏览熟悉的空间。(在小鼠的情况下,通过跟踪在所谓的水迷宫中游泳时,通过跟踪这些平台的动物的观察程度如何进行测试。)

基于先前的实验,综合征如何影响大脑发育,研究人员试图增强称为患有生长和发育的Sonic Hedgehog途径的生化事件。他们使用了一种化合物 - 一个声音刺猬途径激动剂 - 这可以做到这一点。

这种化合物只在唐氏综合症小鼠出生当天注射一次,当时它们的小脑还在发育。里夫斯说:“我们仅仅通过一次注射就能使小脑在成年期的生长完全正常化。”

但研究团队超越了衡量小脑,也在寻找行为的变化。“制造动物,合成化合物并猜测正确的剂量是如此困难且耗时,我们希望尽可能地从实验中获得尽可能多的数据,”Reeves说。该团队以各种方式对治疗的小鼠进行了治疗的小鼠,并发现治疗的小鼠并发现处理过的小鼠并在水迷宫测试中的正常情况下。

Reeves表示,需要进一步的研究来了解治疗的原因,因为他们对已知学习和受到抑制综合征影响的海马中某些细胞的检查出现不变,所以通过Sonic Hedgehog激动剂治疗不变。他说,一个想法是,通过加强小脑和海马之间的沟通来改善学习。

至于这种化合物成为人类药物的可能性,里夫斯说,问题在于改变像超音hedgehog基因这样重要的生物链很可能会在全身产生许多意想不到的影响,比如通过触发不适当的生长而增加癌症的风险。但现在,该团队已经看到了这一策略的潜力,他们将寻找更有针对性的方法,安全地利用超音刺猬在小脑中的力量。然而,即使他的团队成功地开发出一种临床有用的药物,里夫斯警告说,它也不能“治愈”与唐氏综合症有关的学习和记忆效应。他说:“唐氏综合症非常复杂,没有人认为会有一种让认知正常化的银弹。”“需要多种途径。”

该论文的其他作者是国家酒精滥用和酒精中毒研究所的Jung H. Shin, Ishita Das, Joo-Min Park, Soo Kyeong Jeon, Hernan Lorenzi, David J. Linden和Paul F. Worley,他们都来自约翰霍普金斯大学医学院。

研究由唐氏综合症的研究和治疗的基础上,研究唐氏综合症,国家儿童健康和人类发展研究所(批准号R01 HD38384),校内项目美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所,国家精神卫生研究所(批准号MH51106)和美国国家神经疾病和中风研究所(批准号R01 NS39156)。

出版Ishita Das等,“Hedgehog激动剂治疗纠正唐氏综合征小鼠模型的结构和认知缺陷”,Sci转化医学,2013年9月4日:第5卷,第201期,p. 201ra120;DOI: 10.1126 / scitranslmed.3005983

图像:I. Das, J.-M。公园,et al。

1评论“实验化合物改善唐氏综合症的小鼠中的学习和记忆”

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