有缺陷的基因减缓脑细胞:高危基因用于发展自闭症

皮质畸形

当分析Cullin 3-Gen部分停用的小鼠的大脑时,科学家们发现了皮质的畸形。信用:©ist奥地利

Ist奥地利的科学家发现如何为发展自闭症谱系障碍的高风险基因影响脑发展。

仅在欧洲联盟内,大约三百万人受到自闭症谱系障碍(ASD)的影响。有些人只是受温和的影响,可以生活独立生活。其他人有严重的残疾。不同形式的共同之处是有什么困难的社交互动和沟通,以及重复刻板行为。几百个基因中的突变与ASD相关。其中一个被称为Cullin 3,它是一种高风险基因:该基因的突变几乎肯定会导致疾病。但是这个基因究竟如何影响大脑?为了了解更多关于它的信息,盖亚诺瓦诺教授研究组的博士莫兰德和Lena Schwarz,转向哥伦比尔3基因部分停用的小鼠并将其与健康的兄弟姐妹进行了比较。他们的结果刚刚在期刊上发表自然通信

在一系列行为和电机测试中,团队希望了解改性的小鼠是否模仿了这种形式的自闭症患者的一些特征,因此可以用作模型生物。在这些测试之一中,所谓的三室社交性测试,鼠标可以自由地探索由小门连接的盒子的三个相邻的腔室。现在,科学家们将另外两只小鼠放入外箱中:一个已经熟悉研究的小鼠,另一只小鼠从未见过面。“健康的老鼠通常更喜欢在已经熟悉的鼠标上新的新鼠标,”贾姆林莫兰德,研究的第一个作者,解释道。然而,具有改变的Cullin 3基因的小鼠没有表现出识别的迹象。此外,小鼠具有电机协调缺陷以及其他asd相关的认知障碍。在这种鼠标模型的帮助下,该团队然后能够进入带来这些变化的机制的底部。

缺陷的cullin 3基因导致塑性素3蛋白的积累

“如果对Cullin 3基因失活,塑料3蛋白累积,导致细胞迁移较慢,距离较短的距离,”博士学生Lena Schwarz解释道。信用:Lena Schwarz,Ist奥地利

危险的蛋白质积累

在研究小鼠脑的同时,研究人员注意到一些脑细胞的位置的非常微妙但一致的变化。这些所谓的神经元或神经细胞源自大脑中的特殊区域。从那里,他们迁移到最上层,直到它们在皮质中找到其指定的位置。这是一个非常敏感的过程,在他们旅行的速度变化的情况下,可以改变皮质的结构。通过标记迁移神经元,科学家可以追踪他们的动作。“我们可以观察迁徙赤字 - 神经元在较低的皮质层中搁浅,”Lena Schwarz,这项研究的另一个联邦第一作者描述了。但为什么细胞不应该随身行动?

脑细胞迁移较慢

免疫荧光染色允许科学家研究小鼠脑中的迁移细胞(白色)。信用:©ist奥地利

答案在于Cullin 3在蛋白质的寿命结束时的重要作用。当他们的时间来时,基因Cullin 3标记它们以进行降解 - 一种必须紧密调节的过程以防止蛋白质积聚。为了发现,当Cullin 3有缺陷时,Morandell和Schwarz系统地分析了小鼠脑的蛋白质组成时,蛋白质被误解。“我们正在寻找积聚在突变脑中的蛋白质,发现叫做塑料3的蛋白质3.然后盖亚遇到了一张海报,描述了在走廊里的伊斯利亚·斯科尔集团的工作,我们很兴奋,”Jasmin Morandell说。“他们独立地曾在塑料3中作为细胞摩托斯的监管机构工作,并对我们的互补结果进行了互补的结果。那是我们开始合作的时候,“盖亚诺瓦尔诺教授记得。

结果证明,在神经元细胞迁移的背景下,蛋白质塑料3在该过程中起着重要作用。“如果Cullin 3基因停用,塑苷3蛋白积聚,导致细胞迁移较慢和较短的距离。这正是我们在Cullin 3突变小鼠的皮质中看到的事情,“博士学生Lena Schwarz说。

风险途径?

这一切都在脑大脑发展的早期阶段进行,左右怀孕 - 长期以来,任何人都会注意到胎儿的任何差异。“在大脑发育期间确定这些关键窗口可能是非常重要的,可以对亚本目的特定形式的患者进行微调治疗,”Novarino解释说,诺瓦利诺致力于改善亚本酒人民的诊断和治疗方案。“随着塑料3的研究,可以为某些治疗方法铺平道路。施瓦茨说,抑制该蛋白质的积累最终可能会缓解一些症状患者的患者。“

“我们现在知道缺陷的Cullin 3导致塑性蛋白3的水平增加3.这种紧张的相关性表明,塑料3蛋白水平可能是控制细胞内在运动的重要因素,”Jasmin Morandell说。她最近毕业,可以在大脑发展中使用她的专业知识来学习亨廷顿的疾病。Lena Schwarz将下一步转向额外的高风险ASD基因,以了解降解途径中的其他蛋白质可以与ASD相关联。对于目前的研究,Novarino组与Danzl和Schur群体和罗马大学的同事联系在一起。“尽管大流行左右两年半完成这项广泛的研究才能在奥地利邻国的邻国的支持下,”Novarino在研究所的多学科刊中赞同。

参考:2021年5月24日,自然通信
DOI:10.1038 / s41467-021-23123-x

资金:欧洲联盟的地平线2020研究和创新计划(ERC)和奥地利科学基金(FWF)到盖亚诺瓦利诺和约翰·格鲁格丹琴。

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