常见的大脑畸形——影响大约1 / 100的儿童——可以追溯到它的遗传根源

这一发现有助于早期筛查，有助于阐明Chiari畸形是如何出现的。

大约每100个孩子中就有一个患有一种叫做Chiari畸形的常见大脑疾病，但大多数情况下，这些孩子都能正常成长，没有人会怀疑这是一个问题。但在这些儿童中，约有十分之一的人会出现头痛、颈部疼痛、听力、视力和平衡障碍，或其他神经系统症状。

在某些情况下，这种疾病可能是家族遗传的，但科学家们对导致这种疾病的基因改变知之甚少。在一项新的研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们表明，Chiari畸形可能是由两种与大脑发育有关的基因变异引起的。

当大脑的底部位于颅底以下时，就会发生这种情况。研究还表明，头部异常大的儿童被诊断为Chiari畸形的几率是头部周长正常儿童的四倍。

这项研究发表在12月21日的《美国人类遗传学杂志》(American Journal of Human Genetics)上，它可能为在最严重的症状出现之前识别有可能患上Chiari - 1畸形的人提供新方法。它还揭示了这种常见但人们知之甚少的疾病的发展。

资深作者加布里埃尔·哈勒博士是神经外科、神经学和遗传学的助理教授，他说:“很多时候人们会反复头痛，但他们并没有意识到Chiari畸形是他们头痛的原因。”“即使他们做了，也不是每个人都愿意通过脑外科手术来解决。我们需要更好的治疗方法，而更好的治疗方法的第一步是更好地了解潜在的原因。”

如果患者开始出现严重的症状，如慢性头痛、疼痛、异常感觉或感觉丧失，或虚弱，畸形可以通过手术减压来治疗。

哈勒说:“家族内Chiari畸形的风险增加，这表明有遗传基础，但没有人真正确定一个致病基因。”“我们能够确定两个致病基因，我们还发现，患有Chiari的人的头围比预期的要大。这是一个重要的因素，也很容易衡量。如果你的孩子有一个大脑袋，你可能需要去看儿科医生。”

为了确定导致Chiari 1型畸形的基因，Haller和他的同事对668名患者及其232名亲属的所有基因进行了测序。在这些亲属中，76人也有Chiari 1畸形，156人未受影响。研究小组包括第一作者布鲁克·萨德勒博士,儿科的教练,和她的同事大卫·d·Limbrick Jr .,医学博士,博士,神经外科教授分工儿科神经外科主任克里斯蒂娜Gurnett,医学博士,博士,神经学教授部主任儿科和发育神经学,等等。

测序显示，患有Chiari 1型畸形的人更有可能携带染色体域基因家族的突变。其中一些突变是新创这意味着该突变是在患者胎儿发育期间发生的，他或她的亲属中不存在该突变。特别是染色体域基因CHD3和CHD8包括许多与畸形相关的变异。

在微小透明的斑马鱼身上进行的进一步实验表明，这种基因CHD8参与调节大脑大小当研究人员灭活了鱼体内的一个拷贝时chd8由于基因的影响，这些动物的大脑发育得异常大，但它们的整体体型没有变化。

染色体域基因帮助控制长时间的DNA，从而调节整组基因的表达。由于适当的基因表达对正常的大脑发育至关重要，染色体域基因的变异与神经发育状况有关，如自闭症谱系障碍、发育迟缓和异常大或小的头部。

“我们还不清楚染色体域基因是如何起作用的，因为它们有如此广泛的活动范围，而且它们同时影响着这么多的事情，”Haller说。“但它们是非常有趣的分子研究候选对象，以了解特定的突变如何导致自闭症或发育迟缓，或者像我们的许多Chiari患者一样，只是导致大脑体积增大，却没有认知或智力症状。”我们想要弄清楚每一种突变的影响，这样在未来，如果我们知道一个孩子有特定的突变，我们就能预测这种突变是否会产生有害影响以及会产生什么样的影响。”

染色体域基因和头部大小之间的联系促使Haller和同事们测量了Chiari畸形儿童的头部，并将其与年龄匹配的对照组和疾病控制和预防中心提供的人口平均值进行比较。患有Chiari的儿童往往头部比平均水平要大。头部最大的孩子——超过95%的同龄孩子——被诊断出畸形的几率是正常人的四倍。

研究结果表明，头部较大的儿童或有其他与染色体域基因相关的神经发育障碍的人可能受益于筛查Chiari畸形。

“许多患有自闭症或与染色体域基因相关的发育障碍的孩子可能有未被发现的Chiari畸形，”Haller说。“目前唯一的治疗方法就是手术。早期发现这种情况可以让我们观察，了解潜在的严重症状，并在必要时尽快进行手术。”

参考:“罕见新创编码的chromodomain基因变异范围我畸形”布鲁克·萨德勒,杰克逊Wilborn,莉莲安图内斯,Timothy Kuensting安德鲁·t·黑尔(Stephen r .甘农凯文•考尔卡洛斯•Cruchaga马修·危害总裁Norine邻里,亚历山大•Reymond Gerarda卡普西奥,尼古拉Burnetti-Pierri,马可·塔尔塔利亚,马塞洛Niceta, Chiara Leoni朱塞佩Zampino, Allison Ashley-Koch, Aintzane Urbizu,梅勒妮·e·加勒特,Karen Soldano阿尔方斯Macaya,唐纳德·康拉德,詹妮弗Strahle马修·b·多布斯Tychele N. Turner, Chevis N. Shannon, Douglas Brockmeyer, David D. Limbrick, Christina A. Gurnett and Gabe Haller, 2020年12月21日，美国人类遗传学杂志。
DOI: 10.1016 / j.ajhg.2020.12.001

这项研究由Sam和Betsy Reeves以及Park-Reeves脊髓空洞研究联盟资助;密苏里大学脊髓损伤研究项目;圣路易斯儿童医院和华盛顿大学的儿童发现研究所;华盛顿大学临床与转化科学研究所，国家卫生研究院(NIH)国家转化科学推进中心批准号UL1TR000448;尤尼斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所，奖项编号为U54HD087011，授予华盛顿大学智力与发展障碍研究中心;瑞士国家科学基金会，批准号31003A_182632;还有杰罗姆·勒琼基金会。