癌症药物阻止癌细胞修复其DNA

抗癌药物抑制DNA修复

据耶鲁癌中心的研究人员介绍,癌症药物被认为是有限的使用具有超级大国:它能够阻止某些癌细胞修复其脱氧核糖核酸为了生存。今天发表在《科学转化医学》杂志上的这项研究表明,将cediranib与其他药物结合使用,可以通过特定的途径或过程来创造DNA修复细胞,从而对癌症产生致命打击。

“在开发DNA修复抑制剂方面存在很多兴趣,因为它们将极大地帮助治疗,如放射治疗和化疗,旨在摧毁癌细胞中的DNA,”耶鲁癌症中心研究的高级作者表示,Peter M. Glazer, M.D., chair of the Department of Therapeutic Radiology, the Robert E. Hunter Professor of Therapeutic Radiology, and professor of genetics.

Glazer表示,DNA修复以几种不同的方式发生,这是为什么这些特定技术的抑制剂可能是如此有价值的原因。“人们认识到操纵DNA修复可能是促进传统癌症治疗的益处的非常有利的。”

“使用cediranib帮助阻止癌细胞修复其DNA受损,可能对依赖药物靶点途径的许多癌症有潜在的作用,”该研究的首席研究员、格雷泽团队成员阿兰娜·卡普兰(Alanna Kaplan)说。“如果我们能够识别依赖于这一途径的癌症,我们可能就能瞄准许多肿瘤。”

开发Cediranib以抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体,刺激肿瘤需要生长的血管的形成。但它提供的利益不如美国食品和药物管理批准的VEGF途径抑制剂阿瓦斯汀。

然而,最近的一项临床试验发现,cediranib和奥拉帕尼(注册为Lynparza)的联合用药对一种特定形式的卵巢癌有益。奥拉帕尼是首个获批的DNA修复药物,已知能抑制一种名为PARP的DNA修复酶,并显示出杀死因DNA修复基因BRCA1和BRCA2突变而导致DNA修复缺陷的癌细胞的希望。

但是,Cediranib和olaparib的组合在卵巢癌中有效,没有BRCA1 / BRCA2突变 - 导致若干临床试验在不同类型的癌症中测试药物二元,包括前列腺和肺癌。

格雷泽和他的团队想了解cediranib是如何发挥如此强大的效果的。

研究人员认为,Cediranib通过关闭血管生成,血管生长的刺激,临床试验。阻断血管生成导致肿瘤内的低氧气状况,有时称为缺氧。二十年前,Glazer展示了,除其他外,低氧似乎对DNA修复产生负面影响。简而言之,研究人员认为,Cediranib导致弱DNA修复导致缺氧。

但是,新的研究发现,虽然cediranib确实有助于阻止肿瘤中新血管的生长,但它还有另一种可能更强大的功能。它会在DNA修复通路的早期阶段关闭DNA修复。“与奥拉帕尼不同,它不会直接阻止DNA修复分子,阻止DNA自己缝合在一起。它会影响DNA修复基因表达的调控,”Glazer说。

Cediranib使肿瘤对奥拉帕尼的作用更加敏感,因为它通过一种称为同源定向修复(HDR)的机制阻止癌细胞修复它们的DNA。当健康的DNA链被用作模板来修复相同但受损的DNA链时,就会发生这种情况,他补充道。

Cediranib的直接作用来自于抑制参与细胞生长的血小板源性生长因子受体(PDGFR)。因此,这种药物通过修复DNA中的缺陷来抑制血管生成和肿瘤的生长能力。“这种药物损害血管形成的能力不足为奇。但它通过PDGF受体对DNA修复的直接作用完全出乎意料。

“现在的目标是调查我们如何扩大这种合成致死性的潜力,”他说。

来自耶鲁耶鲁的其他研究共同作者包括苏珊E.Gueble,M.D.,延丰刘,塞巴斯蒂安奥克,亨龙和钟云。

该研究的资金包括国家癌症研究所(国家卫生机构)授予R01ES005775,R35CA197574,R01CA178254,F30CA221065,以及医学科学家培训计划培训授予T32GM007205。

出版:Alanna R. Kaplan等人,“Cediranib抑制同源性DNA修复通过下调BRCA1/2和RAD51”,科学转化医学15年5月:第11卷,第492期,eaav4508;DOI: 10.1126 / scitranslmed.aav4508

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